标准诱导化疗方案中加入R会改善滤泡淋巴瘤（FL）的总生存期（OS），R维持治疗会改善FL的无进展生存期（PFS）。奥妥珠单抗联合化疗组的PFS优于利妥昔单抗（R）联合化疗组。苯达莫司汀联合R在北美和部分欧洲国家越来越多的应用于一线治疗。然而仍有许多未被满足的临床需求，包括：如何在初诊时识别出高危FL患者，靶向药的预测标志物，新的联合治疗方案，如何降低FL高级别转化的概率。
贾友超副主任医师，肿瘤学博士医院肿瘤内科副主任博士，主任医师，硕士生导师专注恶性淋巴瘤诊治及基础研究河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室副主任第二批市管优秀专家河北省“三三三人才工程”第三层次人选年CSCO“35under35最具潜力青年肿瘤医生”北京肿瘤病理精准诊断研究会淋巴造血分会常委河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员噬血细胞综合征中国专家联盟晋冀蒙分中心委员河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
有症状、高肿瘤负荷FL的治疗
标准诱导化疗方案中加入R，改善了FL的客观缓解率（ORR），完全缓解率（CRR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。四项临床试验均取得了高度一致的结果。R联合传统化疗明显获益。目前尚不清楚何种CD20单抗最优，CD20单抗与何种化疗方案是最佳组合。
何种CD20单抗最优
GALLIUM研究比较了奥妥珠单抗联合化疗与R联合化疗在高肿瘤负荷FL一线治疗中的疗效，结果显示，奥妥珠单抗联合化疗组疾病进展或死亡的风险明显降低（HR=0.66）。随访3年，维持缓解的比率两组分别为80%、73%，没有观察到OS的差异。奥妥珠单抗组输注反应、血细胞减少、感染的发生率稍高于R组；奥妥珠单抗组的PFS优于对照组。但奥妥珠单抗使用剂量更高，使用次数更多，同样体表面积2m2的患者，会多接受36%的奥妥珠单抗剂量，35%的剂量增加与35%的风险降低十分吻合。由于GALLIUM研究的设计问题，奥妥珠单抗是否优于R尚无定论，奥妥珠单抗组疾病进展/死亡风险降低是否一定与使用剂量增加有关，也无法肯定。因此，奥妥珠单抗尚未被普遍接受为FL的一线标准治疗，许多医生仍然一线使用R。
何种化疗方案最优
苯达莫司汀问世前，美国最多使用的治疗方案是R-CHOP（60%）、R-CVP（27%）、R-fludarabine-based（13%）方案。R-CHOP方案有效率高于R-CVP，R-CHOP方案*性低于R-FM，R-CHOP方案为最佳获益方案。
苯达莫司汀在FL获得了广泛的使用。StIL项目组的Ⅲ期研究显示，RB方案效果优于R-CHOP，且副作用小。FL患者，中位随访45个月，BR组的中位PFS明显高于R-CHOP组。OS未见统计学差异。BR组的血液学*性、脱发、感染、外周神经*性、口腔炎更少见，但药物相关的红斑皮肤病变更常见。提示BR方案是初诊高肿瘤负荷FL的更好选择。长期随访可见持久的PFS获益，但未能发现OS获益。
BRIGHT研究入组之前未接受任何治疗的高肿瘤负荷惰性NHL患者，随机分配到BR（试验组）或R-CHOP/R-CVP组（对照组）。例患者中70%是FL，BR方案在CR率和ORR也非劣效性。不良反应谱也是不同的，BR方案消化道反应和皮疹多见，R-CHOP/R-CVP组脱发和神经*性多见。当只分析惰性淋巴瘤，BR方案在PFS方面并不优于R-CHOP/R-CVP方案。尽管BRIGHT研究的数据没有精准复制出StIL研究的数据，但仍然提示我们，在FL诱导治疗中，相对于R-CHOP或R-CVP方案，BR方案依然是一个非常有潜力的替代方案。
谁需要CD20单抗维持治疗
PRIMA研究评估了一线诱导缓解后使用R单药维持的疗效和安全性。诱导治疗方案由各中心选定：其中R-CHOP(75%)、R-CVP(22%)或R-FCM(3%)。患者随机分配入观察组和单药R维持组（2个月1次，共2年）。随机后中位随访36个月，维持组和观察组的2年PFS分别为75%、58%(P0.)。无论诱导方案，CR和PR患者均能从R维持治疗中获益。维持组3-4级不良反应稍高于观察组(24%vs.17%)。中位随访9年，预计10年的PFS分别为51.1%、35.0%。两组的10年OS均在80%，没有明显差异。尽管没有OS的获益，是否需要R维持治疗也可以个体化考虑。
苯达莫司汀一线诱导治疗后是否需要CD20单抗维持治疗
GALLIUM研究的化疗选择(bendamustinevs.CHOPvs.CVP)由各中心选择决定。因此，这些结果需要谨慎解读。3年PFS率苯达莫司汀组最高，CVP组最低。3-5级AEs，CHOP组高于CVP和苯达莫司汀组,但绝大部分不良反应都是短暂的血细胞减少。3~5级感染和其它致命AEs，苯达莫司汀组均高于CHOP和CVP组。感染发生率的区别，尤其体现在后期维持治疗过程中。一个可能的解释是，随着治疗的进行，CD4+T细胞抑制的差异。苯达莫司汀治疗的患者出现了CD4+T细胞的明显降低，诱导治疗结束达到最低点，治疗结束后3年仍不能恢复至基线水平。而CHOP和CVP方案对CD4+T细胞的抑制可以忽略不计。但苯达莫司汀组患者年龄稍长于CHOP组，多数患者年龄高于70~80。但是苯达莫司汀组和CVP组患者的年龄分布十分类似。由于苯达莫司汀治疗对CD4+T细胞的明显抑制，且后期的CD20单抗维持会延长T细胞抑制时间，因此苯达莫司汀诱导缓解后再使用R维持可能不会获益。StilNHL7-维持试验，前瞻性的比较了BR方案诱导后2年和4年R维持治疗的风险和获益。初步结果发现，4年维持并不比2年获益，不良反应谱尚可接受。
在免疫化疗基础上增加新的药物以期改善预后的尝试目前均失败。例如，E是一项3臂随机Ⅱ期临床研究，第一组，BR诱导后R维持，第二组，在BR方案基础上联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米作为诱导治疗(BVR后R维持)，第三组，将免疫调节剂来那度胺加入维持治疗(BR后LR维持)，3年的PFS三组无差异。
对于高危FL，一线单药R够么？
对于无症状和低肿瘤负荷（GELF标准）FL，一线使用单药R是否足够，已经有大量临床试验开展(RESORT试验,UK试验)。对于高危FL，由于肿瘤负荷高，很显然一线单药R不如R联合化疗。但是一定有部分患者适合单药R治疗：年老体弱，或者有明显合并症的患者，或者预计联用化疗将出现较高风险的患者。多项试验表明，单药R适合高肿瘤负荷,尤其年老体弱患者，但是肿瘤负荷特别高或者肿瘤增殖指标明显升高者效果差。
一线FL有无新的治疗策略？
MDAnderson医院最早报道了一线R联合来那度胺作为FL诱导治疗策略。由于前期试验结果较好，又发起了RELEVANCE试验。名未治疗FL患者随机分配到标准免疫化疗组(研究者选择的R-CHOP,BR,orR-CVP)或者试验组（R2）。在前6个周期，来那度胺20mgd1-21，Rmg/m2d1，q28d。前6周期有反应的患者继续使用至12个周期：来那度胺10mg/d和每8周1次的R。两组的ORR、CRR、PFS、OS均类似,治疗组和对照组的3年PFS分别为77%、78%。化疗组有更高的3~4级中性粒细胞减少和粒缺发热，来那度胺组有更高的皮疹和皮肤反应。尽管R2方案取得了较好的结果，但是并没有取得优效于化疗的结果。MDAnderson课题组的奥妥珠单抗联合来那度胺取得了较好的数据，57名高肿瘤负荷FL患者，ORR%，CRR75%。
独特的病理生物学情况如何处理？
如果患者活检没有提示转化，但是临床表现高度怀疑转化，如明显的B症状、高钙血症、显著的LDH升高、PET成像标准摄取值非常高，需要谨慎的选择含蒽环类药物的免疫化疗。如果病人的诊断活检显示为3B级FL，大量数据表明这些患者最好选择含蒽环类药物的免疫化疗。如果患者的诊断活检显示为3A级FL，那么这些患者可以按照典型1-2级FL进行管理。最后，十二指肠FL，拥有较传统FL更加惰性的生物学行为，这些病人通常可以非常长时间不进行治疗，或最多给予单药R，很少需要化疗。
一线治疗选择总结
近20年来，免疫化疗为高肿瘤负荷FL的标准治疗。但目前还没有一个通用的标准免疫化疗方案。最常用的选项包括obinutuzumab或R联合苯达莫司汀或CHOP化疗。由于抗CD20的维持治疗没有OS获益，可以个体化选择。R-CHOP后R维持治疗对PFS有改善，因此经常使用；BR方案后R维持治疗无获益，GALLIUM提示，BR方案后R维持治疗弊大于利。一线研究的部分结果总结，见表1。
表1高肿瘤负荷FL一线治疗部分结果
复发难治FL的治疗
既往治疗应答持续时间一直被证明是对未来结果的有力预测指标。在一线免疫化疗24个月内（POD24）出现疾病进展的患者5年OS为50%，非POD24患者5年OS90%以上。来自干细胞移植登记处的回顾性数据显示，对于POD24患者，建议加用造血干细胞移植。但有研究发现多达50%的POD24患者可能会发生高级别转化，因此在治疗前须仔细排除转化可能性。
对于R/RFL，除干细胞移植外，多种非强化的的治疗策略是存在的。当然，可以重复免疫化疗（如BR后复发的患者可以换用O-CHOP方案）。目前有四个PI3K抑制剂（idelalisib、duvelisib、copanlisib和umbralisib）可以选择，所有三种药物的应答率均为45%~60%的范围，平均有效持续时间通常是11个月左右。口服PI3K抑制剂有患肺炎和结肠炎的风险，umbralisib的风险可能更小，copanlisib似乎没有这些风险；与PI3k抑制剂相比，来那度胺和R的联合应用更具前景（AUGMENT研究）。联合治疗组的ORR为78%，中位PFS为39个月，而R加安慰剂组分别为53%和14个月。与R联合安慰剂组相比*性增加，考虑到显著的疗效改善，增加的*性是可以接受的。
EZH2抑制剂tazemetostat于年获批用于治疗R/RFL，EZH2激活突变在FL的病理发生中起着重要作用，旨在抑制EZH2酶活性的药物正在开发中。Tazemetostat是一种口服EZH2抑制剂，99例R/R-FL患者进行检测，其中45例检测到EZH2基因突变，54例为EZH2野生型。EZH2突变患者，ORR为69%，中位PFS为13.8个月。在EZH2野生型患者中，ORR为35%，而中位PFS为11.1个月，3-4级*性可忽略不计。监管部门的批准适应症包括突变型和野生型患者群体。表2总结了美国FDA批准的R/RFL靶向药物的数据。
表2批准的靶向药物治疗R/R滤泡性淋巴瘤的疗效数据
CD47抗原在多种肿瘤类型中表达，作用是预防巨噬细胞吞噬，用抗CD47的单克隆抗体治疗淋巴瘤在早期研究中显示出一定希望。年ICML会议Advani等人报道，MagrolimabORR为61%，CR率为24%。双特异性单克隆抗体mosunetuzumab同时靶向CD20和CD3，是一种有效的T细胞接合器。试验表明，在R/RFL中，ORR为68%，CR率为52%。最令人鼓舞的是CAR-T疗法在R/RFL最新的数据。在R/RFL，Axicabtageneciloleucel（Axi-cel）的试验性CAR治疗，ORR94%，CR80%。中位随访17个月，12个月PFS为77%。对于这些免疫肿瘤药物需要更长时间的随访和研究，但早期的数据非常有前景，总结在表3中。
表3对R/R滤泡性淋巴瘤有活性的免疫治疗药物的研究
总结
FL预后通常非常好，中位OS超过15年。因此，它有时被认为是不亟需新治疗手段的肿瘤。当然，也有FL患者不需要治疗或只需要一线治疗即可达到功能性治愈。另一方面，部分FL患者有很高的疾病死亡风险。其中包括具有高风险m7-FLIPI评分的患者、R-chemo后2年内复发者、组织学转化的患者以及初诊年龄60岁以下的FL患者。未来的研究方向：①寻求能够在诊断时识别高危患者的生物标志物；②继续开发靶向治疗（探索疗效预测生物标志物）；③探索降低组织学转化风险措施；④寻求可靠的治愈方法。
参考文献KahlB.High‐riskfollicularlymphoma:Treatmentoptions.HematologicalOncology.;39(S1):94–99.