5月24日，由中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟联合主办的NK/T淋巴瘤高峰论坛为大家带来关于NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的新理论、新观点、新技术、新进展。其中，中山大学肿瘤中心的谭静教医院的刘霆教授主持了“厚积薄发”环节，与新加坡国立癌症中心的王俊杰（OnnChoonKiat）教授及中山大学肿瘤中心的贝锦新教授共同探讨了NKTCL的临床转化研究和遗传学研究，并强调了PD-1单抗在NKTCL未来治疗中的作用。
NKTCL的转化临床研究
“厚积薄发”环节，王俊杰教授首先介绍了NKTCL的临床转化研究现状。NKTCL是一类侵袭性非霍奇金淋巴瘤，在所有T细胞淋巴瘤中占10%～30%。NKTCL和EBV感染及EBV编码的非编码RNA(EBER)显著相关，和患者种族来源无关。NKTCL早期可以通过放化疗治愈，进展期的5年总生存率（OS）在30%左右，且当前尚无有效的靶向治疗药物。王俊杰教授实验室近期的2项研究发现，PD-1单克隆抗体pembrolizumab对50%的复发/难治（R/R）NKTCL患者有效，而针对另外50%的无反应患者，则提示治疗亟需新的靶点。免疫检查点PD-1和PD-L1通过阻断T细胞激活来抑制过度免疫反应。肿瘤细胞通过表达PD-L1并与T细胞表面的PD-1结合来逃避免疫监视，而靶向T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PD-L1的单克隆抗体则可以通过免疫再激活来清除肿瘤细胞。为了研究NKTCL患者对pembrolizumab治疗反应的新型生物标志物，王俊杰教授研究团队对来自3个国家的19例R/RNKTCL患者进行了一项回顾性研究并分析了临床、组织学和基因型特征。在9例反应者中，7例获得完全缓解（CR），多数生存时间超过2年。对这些患者样本做了基因组测序发现4/19例（21%）患者携带PD-L1结构重排（SR）。PD-L1作为生物标志物，有44.5%的敏感性（4/9）和%的特异性（4/4），且携带PD-L1重排的患者较之于PL-L1野生型患者使用pembrolizumab治疗可显著改善生存。然而，PD-L1的表达量高低则与患者对pembrolizumab的反应及其他临床指标无显著相关。利用这一测序方法可对NKTCL患者进行前瞻性筛选，PD-L1SR可作为预测药物反应的指标，从而作为淋巴瘤免疫检查点疗法中的生物标志物，在临床应用的转化需要更多实验室检测及临床级别方法，例如ISO认证。
此外，王俊杰教授团队通过建立人源化肿瘤异种移植（PDX）模型、利用AI技术平台二次表型优化平台（QPOP）对联合用药的最优方案进行系统性分析。当前，王俊杰教授团队已用QPOP优化了硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤（MM）和难治性T细胞淋巴瘤的联合用药方案，发现罗米地辛和匹莫齐特联合治疗可明显提高组蛋白乙酰化水平，并降低MEITL-PDX模型的肿瘤负荷。值得一提的是，这种联合用药方案对NKTCL亦起到了协同作用。此外，近期的合作研究也发现，NKTCL中异常JAK-STAT信号通路的激活通过染色质重组机制对HDAC抑制剂西达本胺产生耐药。NKTCL亦存在其他潜在的靶点，如PIK3通路，目前尚在研究中。随后，中山大学肿瘤防治中心的李志铭教授和医院的岑洪教授主持了讨论环节。李志铭教授提问PIK3抑制剂和西达苯胺联合方案是否有在QPOP系统中测试，王俊杰表示该联合方案未来可能会去探索，但目前的研究重点在JAK-STAT靶向药和HDAC抑制剂，PIK3已有报道和PD1单抗联合展现了令人兴奋的结果。而人源化小鼠模型的建立则有利于更好地研究药物反应。
NKTCL致病机制：遗传学分析和EBV基因多样性
中山大学肿瘤中心研究院贝锦新教授从遗传背景和EBV基因组多样性两方面介绍了NKTCL致病机制的研究工作。NKTCL和EBV相关。约30%的患者用药方案局限，复发难治的患者预后差亦是临床面临的主要问题。贝锦新教授团队致力于通过组学手段寻找NKTCL的致病机制和分子靶标。贝锦新教授认为遗传背景、体细胞突变和EBV感染都可能与NKTCL的发生发展、诊断治疗及预后相关。遗传背景是造成个体表型差异的根本原因。
NKTCL集中发病在亚洲地区和拉丁美洲地区，这提示其具有遗传背景特性。年，贝锦新教授研究组设计了一项病例对照研究，比较NKTCL患者和对照组之间的基因组序列差异，最终锁定特定易感基因区域，明确基因位点和疾病的关联性。为提高检测效能研究进一步扩大了样本量，从全国多个省市收集了例患者，并和数据库例对照患者进行比较，结果发现两个新易感基因位点分别位于2号和6号染色体区域，并同样进行了队列验证最终明确与疾病相关。除了年团队报道HLA-DPB1遗传位点外，贝锦新教授团队亦在年报道了DRB1遗传位点和两个单倍体型。根据三个位点对患者进行风险评分发现，若个体在3个位点上都携带风险型等位基因，则其发病风险达到18.51倍。这提示，人群中个体倾向具有一定的遗传易感基因背景。
更为重要的是，贝锦新教授指出不同EBV感染相关肿瘤的遗传背景不尽相同。年，贝锦新教授团队通过数据集挖掘提取EBV的基因组和转录组信息，发现EBV的突变图谱和转录表达谱均具有独特性。更重要的是，团队首次发现EBV能够整合到人基因组中，如NHEJ1。已有的研究证实这些关键基因异常与多种肿瘤发生发展有关，提示EB病*参与致癌贡献的新机制。
医院的许景艳教医院的蔡清清教授主持了讨论环节并进行了评述。蔡清清教授提问了EBV疫苗研制的可能性。贝锦新教授认为疾病特异的EBV病*亚株是存在的，并和鼻咽癌等疾病相关，EBV疫苗亦在研究中，旨在实现EBV相关疾病的防控、降低疾病发病率，并从流行病学角度进一步证实EBV是重要的致癌因素。
结束语
NKTCL发病机制不断被阐明，NKTCL中存在特异的EB病*基因组序列突变特征，提示了EB病*参与致癌贡献的新机制。
在治疗方面，新技术不断涌现，如AI技术平台QPOP可对联合用药的最优方案进行筛选，这标志着个性化医学领域的一大飞跃。
在生物标志物方面，PD-L1SR可作为PD-1单抗治疗NKTCL预测疗效的新型指标，PD-1单抗可显著改善PD-L1重排NKTCL患者的生存，可作为淋巴瘤免疫检查点疗法中的生物标志物实现临床转化。
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