恶性淋巴瘤已成为中国发病率最快的血液系统恶性肿瘤，在血液系统恶性疾病中排名第一，且淋巴瘤亚型众多，患者群庞大。随着越来越多的新药投入临床，淋巴瘤治疗已经进入了新的时代。但自体造血干细胞移植（ASCT）仍然发挥着重要作用，自体移植的预处理方案也层出不穷。本次智论卫来邀请到南京医院的徐卫教授、医院丁凯阳教授、医院金正明教授和上海交通大医院唐暐教授，四位专家云端聚首，围绕自体移植的预处理方案进行深入的探讨。
●徐卫教授开场致辞●非常荣幸邀请到三位淋巴瘤移植专家做客本次智论卫来讨论会，首先邀请丁凯阳教授进行ASCT预处理方案的专题讲座，接下来再由各位教授围绕相关问题进行深入讨论。
丁凯阳教授：我如何选择ASCT的预处理方案？目前，国内以及EBMT对淋巴瘤自体移植的适应症推荐是比较接近的。B细胞淋巴瘤中包括的最主要的两个瘤种是DLBCL和MCL，DLBCL主要是年轻高危的患者以及对化疗敏感的患者，以及IPI评分较高、双表达的难治复发患者或者PCNS患者会推荐做自体移植。外周T细胞淋巴瘤的总的推荐是在诱导缓解之后作为II类推荐，可以延长患者PFS。对于滤泡这些惰性淋巴瘤，主要在发生转化、缓解后复发等情况推荐自体移植。实际上每个中心的适应症也并不完全相同。
ASCT的预处理方案实际上是一种清髓性方案，主要目的就是尽可能地清除肿瘤细胞。预处理过程中大剂量的药物可能会引起主要脏器的限制性*性，因此通常会选择相互间*性无明显叠加的药物组合。
清髓性方案主要有两种，一个是含有TBI的方案，另外一种为不含TBI的方案。目前主流的方案还是以不含TBI的纯化疗的方案为主，但对于一些弥漫大B细胞淋巴瘤，比如说有大包块的患者或者多发结外病变的患者，联合放疗可以提高化疗的作用，而且放疗相对来说对于骨髓的*性比较小，可以使效果进一步提高。
目前，常用的预处理的化疗药物基本上就包括：美法仑、白消安、卡莫司汀等，一般来说这些药物所用的剂量都是比较大的，因此相关的一些不良反应也会平行增加。这也是我们在自体移植方面需要考虑的问题。
自体移植最经典的预处理方案就是BEAM方案，在临床实践中可以根据患者的骨髓储备功能、以及肾脏、肝脏和心脏的功能情况进行一定的剂量调整。早年有研究对比了BEAM/BEAM/CBV方案和含有TBI的预处理方案；结果发现，在植入时间方面，BEAM/BEAM/CBV显著短于Cy-TBI方案，且OS/DFS优于Cy+TBI组；安全性方面，早期*性死亡总发生率Cy+TBI同样高于化疗组，因此推荐BEAM/BEAC作为DLBCL标准的预处理方案。另外，有研究也对比了BEAM和BEAC方案，研究发现，BEAM方案植入时间均明显快于BEAC，输血支持治疗更少；生存方面，BEAM组和BEAC组的2年EFS分别为62%和28%,BEAM组较BEAC组显著延长EFS/OS；安全性方面，两组最常见的问题是二级及以上的腹泻，但是总体来说耐受性均良好。年的一篇文章对比了BEAM方案和BuCyVP16方案应用于复发难治霍奇金淋巴瘤的ASCT预处理，随访了3～4年，发现从生存来看，BEAM方案的PFS/OS均显著优于BuCyVP16,且降低了疾病复发风险；安全性方面，BuCyVP16组发生3-4级粘膜炎显著高于BEAM组（50%vs26%）。而在非霍奇金淋巴瘤中，这两种方案的PFS/OS相近，多变量分析显示，BEAM方案与提高OS显著相关。安全性、造血重建和住院时间方面，BEAM方案均优于BuCyVP16方案。另外，还有研究对比了BeEAM方案（即含有苯达莫司汀方案）和BEAM方案作为预处理方案的区别，发现两组中性粒细胞和血小板植入中位时间相当，2年OS/PFS无差异。因此认为可以安全地用苯达莫司汀代替卡莫司汀。另外，年ASH会议上的一个研究对比了加入美罗华的R-BEAM方案和BEAM方案对于复发难治的DLBCL患者的疗效，发现两组PFS和OS均无明显差异。
另外，一项研究纳入例恶性淋巴肿瘤患者，接受BuMeI方案，发现HL患者2年OS存活率85%，2年PFS为57%，NHL患者2年OS存活率为67%，2年PFS为64%，因此发现静脉白消安+美法仑是自体干细胞移植治疗晚期淋巴恶性肿瘤患者的一种高效、耐受性良好的预处理方案。
下面简单介绍一下我们科（医院）在淋巴瘤自体移植方面的情况。从我中心的数据来看，对于霍奇金淋巴瘤，目前仍然是最经典的BEAM方案的预后是最好的。对于复发难治的滤泡淋巴瘤，低剂量的CBV方案是最好的，对于DLBCL的CBVhigh是最好的。目前常用的动员方案包括VP-16，CTX以及稳态动员（G-CSF+普乐沙福），针对不同的患者有不同的选择，稳态动员特点是具有低*性，CD34+细胞达到峰值的时间可预测。我们中心纳入70余例进行了ASCT的淋巴瘤患者，2年PFS、OS率分别是74.9%，77.3%，亚组分析发现IPI评分和骨髓中枢侵犯都可影响患者生存。另外，我们的研究同样发现，尽管现在有很多新药出现，对于年轻高危的DLBCL，移植仍然应该作为一线的巩固治疗，患者取得的获益会更大。另外，我们中心统计显示移植平均费用为（～）元（报销前）。
讨论环节Q:徐卫教授：首先想要问三位老师，在自己的临床实践过程当中，有多少比例会去用TBI？因为一般我们在做自体移植的时候，很多情况下已经经过诱导方案使大包块消失。
A:金正明教授：我们现在不做TBI了，现在TBI只限于难治复发的做异基因造血干细胞移植的急性淋巴细胞白血病患者。对于淋巴瘤患者，如果考虑用放疗，也会在自体移植结束后，如果有残留病灶时才会去做局部的放疗。
唐暐教授：我们中心的情况比较类似，因为发现TBI可造成放射性相关性的肺炎，治疗相关*性相当大。所以一般来说我们不采取放疗，会在移植以后残余病灶做局部的放疗。
丁凯阳教授：对于治疗前有大包块的患者，如果在诱导治疗后有包块的残留，考虑可以从放疗中获益，会建议患者接受TBI治疗。现在使用的是精准放疗而不是普放，目前进行了几例，效果还是不错的。Q:徐卫教授：BEAM方案中对于阿糖胞苷和VP16，实际上是有一个剂量范围的，一般来讲标准的剂量最早的那篇是阿糖胞苷mg/m2、一天两次，依托泊苷mg/m2、一天一次，用4天。但后来我发现很多文献会给一个~g/m2的剂量范围，在临床实际过程当中，各位老师用的剂量大概是多少，一般如何进行剂量调整？
A:金正明教授：我基本上是按照标准来用的，除非有一些患者的采集细胞数比较低，比如说有的患者用了普乐沙福，但是最终采集的细胞数量仍然不足1.0×，这样的情况下我会减量。
唐暐教授：我们基本上完全按照经典剂量来进行，我们也曾经遇到过采集干细胞量很低的患者，这些患者做移植的意愿非常强烈的情况下，我们会把VP16和阿糖胞苷的剂量减掉1/4左右。结果也不错，安全性是良好的。
Q:徐卫教授：现在很多时候由于药物可及性的问题，我们会用苯达莫司汀来代替卡莫司汀，那么各位专家苯达莫司汀的剂量一般会用多少？
A:丁凯阳教授：我们会用到mg/m2，现在考虑到患者的消化道症状，可能会准备进行一定程度的减量，比如到～mg/m2左右。
金正明教授：我们同样也面临着卡莫司汀买不到的情况，我们一开始就是在用司莫司汀进行替代的，剂量在mg/m2，有效性和安全性都不错，因此一直都没有去替代它。关于苯达莫司汀用于替代，我们还是想再观察一段时间看看它的数据再决定。
唐暐教授：医院在牵头进行一个多中心的研究，患者CHOP方案初治开始，到后续自体移植进行持续记录和随访，这就要求我们采用统一一致的自体移植方案，卡莫司汀在瑞金是可及的，因此我们一直采用标准的BEAM方案进行诱导。
深度讨论Q:问题一：理想的淋巴瘤的自体造血干细胞移植的预处理方案有哪些？各自是怎样的特点？
A:徐卫教授：正如丁凯阳教授介绍的，最理想的方案是BEAM方案，但是各种淋巴瘤之间可能会稍微有所区别。
Q:问题二：目前最经典的自体造血干细胞移植的预处理方案是BEAM方案，至今仍无其他的预处理方案可以超越，为什么BEAM方案可以成为最经典的淋巴瘤的自体造血干细胞移植的预处理方案？
A:金正明教授：几个方案对比来看确实是BEAM方案在疗效和安全性方面是最好的，其实现在化疗药物到今天已经到了天花板，很难会有新的化疗药物出现来进行替代。我们之前买不到美法仑的时候用过BuCy,但是BuCy方案的血小板植入的时间明显更长。
唐暐教授：在各种方案的PFS和OS相近的情况下，我们一定会选用一个最为安全的预处理方案。
Q:问题三：BEAM方案中的卡莫司汀在一些地区不可及，会替换成司莫司汀、洛莫司汀或苯达莫司汀等，但至今无标准的用药剂量。如果使用叫SEAM、LEAM或者是BeEAM方案，该如何选择这几个药物的剂量？
A:丁凯阳教授：我们主要用的是苯达莫司汀，一开始用mg/m2，现在准备减到～mg/m2。
徐卫教授：我们中心用司莫司汀的剂量和卡莫司汀一样，是mg/m2。
Q:问题四：有些淋巴瘤自体造血干细胞移植预处理方案中含有环磷酰胺，比如说BEAC、BuCyE、CBV方案等，但是淋巴瘤患者大多数在前期化疗过程当中已经使用过环磷酰胺，是否会产生对化疗后预处理时对环磷酰胺的耐药？是否会增加心脏的*性或出血性膀胱炎的发生？
A:金正明教授：心脏*性的话好像是比较少的。出血性膀胱炎的话主要还是取决于预防水化碱化工作是否充足。在我这里的患者没有发生过出血性膀胱炎。
唐暐教授：心脏*性在自体移植方面的发生率实际上非常低，而且通常可以控制。对于出血性膀胱炎，虽然环磷酰胺是可以引起黏膜损伤的，但是出血性膀胱炎如果控制不住出血通常是由于病*相关的，如CMV病*等。因此我们不会因为这两方面的*性而改变我们选择环磷酰胺。
Q:问题五：如何看待清髓性和清肿瘤对于淋巴瘤ASCT预处理的作用？
A:金正明教授：其实这个问题更适合放在异基因造血干细胞移植里面讲，因为自体造血干细胞移植主要是通过化疗或者放疗的作用，来尽可能杀伤肿瘤细胞。所以要达到这样的作用，化疗或放疗的剂量就要足够的大，如果剂量不大的话是无法起到这个作用的，所以一般对于自体造血干细胞移植，达到清肿瘤的作用时就基本上也进行了清髓。异基因移植的话，一些患者不能接受这么强的化疗或者放疗，可以做非清髓的预处理。通过异基因造血干细胞慢慢的生长，从而重建免疫。
唐暐教授：完全同意金教授的意见，自体移植只有清肿瘤这一说。在干细胞移植之前使患者的MRD达到最低，这才是提示患者长期获益的最有效的指标。
丁凯阳教授：我也非常同意金教授的观点，实际上我们最终的目的还是尽量降低肿瘤的负荷。
Q:问题六：如何看待小分子靶向药物联合传统化疗药物，作为我们淋巴瘤的自体造血干细胞移植的预处理方案？
A:徐卫教授：小分子的靶向药物主要是指BTK抑制剂和西达本胺，目前还未见到BTK抑制剂的预处理方案。我们现在有使用HDAC抑制剂西达本胺来进行联合预处理，目的是通过表观调控让染色质松解，从而使阿糖胞苷能更好地结合而发挥作用。但最终能否有效还没有结论。
金正明教授：预处理方案的时间很短，小分子靶向药物很难起到作用，另一个就是在大剂量化疗和放疗中，消化道和黏膜的反应使得口服的小分子靶向药物的吸收也有困难。小分子靶向药物可能更合适应用于前期的桥接以及移植后的维持治疗中。另外，预处理方案中的联合用药必须是能够提高传统化疗药物作用的药物，比如徐教授提到的表观遗传学药物，以及我们目前在尝试加进去的去甲基化药物。
唐暐教授：在一定的肿瘤负荷的情况下，修改传统的预处理方案并不一定能够起到相应的预期的效果。我们在一些复发难治的T淋母中尝试过在预处理甚至是预处理前就开始使用西达本胺，但是并没有看到显著的获益。因此我也认为小分子靶向药物可能更合适应用于去除MRD以及移植后的巩固维持治疗中。
●徐卫教授总结●本次讨论会议我们对自体造血干细胞移植的预处理方案做了非常深入的讨论，虽然目前很多问题依然没有确定的答案，但是BEAM方案依然是现在淋巴瘤自体造血干细胞移植的无法超越和突破的标准的预处理方案，这是可以达成共识的。通过这次会议我自己也收获了很多，相信也给各位同道带来了不少收获和启发，希望未来能够有更多同道参与进来。
扫码观看回放智论卫来—淋巴瘤ASCT深度讨论会议专家简介Expertintroduction徐卫教授
南京医院（医院）血液科副主任、教授、主任医师、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省医学会血液学会副主任委员
医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员
江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
南京市血液学会副主任委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病?淋巴瘤》等杂志编委
丁凯阳教授
博士，主任医师，副教授，硕导
医院血液内科副主任
淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任
医院血液肿瘤科主任
安徽省血液学分会常委
安徽省血液学分会淋巴瘤学组副组长
安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国医师协会整合医学分会血液学分会委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
获省级科技进步二等奖2项
专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治
金正明教授
医院血液科
淋巴瘤亚专科负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会淋巴瘤学组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会常务委员
江苏省血液病质量管理委员会委员
中国老年医学会血液分会委员
参编、等，在恶性血液病诊治及造血干细胞移植领域具有丰富临床经验。
唐暐教授
上海交通大医院
血液内科骨髓移植病区
医学博士
主任医师
近年来主要研究方向为造血干细胞移植领域，尤其是于难治性白血病造血干细胞移植方面。在国内外核心期刊发表论文数篇，其中包括BLOOD，LEUKEMIA，MEDICINE，BIOLBMT等SCI收录杂志。
▼往期精彩回顾▼智论卫来—淋巴瘤ASCT深度讨论会议智论卫来—淋巴瘤ASCT深度讨论会议荟萃名家，聚焦临床
欢迎