年，利妥昔单抗用于治疗B细胞淋巴瘤，明显提高了治疗的有效率，而且改善了患者的远期生存。由此，风起云涌的靶向药物在整个肿瘤治疗领域争相斗艳，成为战胜疾病的有利武器。近年来，随着对淋巴瘤发病机制的深入研究，针对淋巴瘤的靶向药物治疗再次引领着整个肿瘤治疗领域前进的方向。
文/刘卫平医院淋巴瘤科
以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点
以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点：包括人源化抗CD47单抗（5F9）、BrentuximabVedotin（SGN-35）、Daratumumab（CD38单抗）等。抗-CD47抗体（5F9）联合利妥昔单抗的1b期试验纳入22例多线治疗后的复发难治非霍奇金淋巴瘤，结果显示5F9联合利妥昔单抗的耐受性良好，5F9每周剂量递增至30mg/kg时，最大耐受剂量尚未达到。2期试验采用的方法为第1周期5F9治疗后给予30mg/kg（每2周1次）。在所有剂量组中，总有效率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为32%；弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBLC）的ORR和CR分别为40%和27%，滤泡性淋巴瘤（FL）分别为71%和43%。中位随访4.4个月，90%的缓解患者仍维持缓解，1例缓解时间超过13个月。
Polatuzumabvedotin为CD79b单抗与抗微管药物。MMAE偶联2期临床试验纳入复发难治且不能耐受自体造血干细胞移植的FL及DLBLC患者各80例。随机给予BR方案（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）和Polatuzumabvedotin联合BR方案治疗，结果FL患者中两组的CR率和无进展生存的差异并无统计学意义；而在DLBCL患者中Polatuzumabvedotin组的CR率则由15%升高至40%，中位PFS由2月提高到6.7月，提示针对CD79b靶点的治疗药物在复发难治侵袭性淋巴瘤中具有一定的应用前景。
以细胞微环境为靶点
以细胞微环境为靶点：包括PD1单抗、来那度胺等。国内多中心Ⅱ期临床试验纳入96例复发难治霍奇金淋巴瘤，给予PD1单抗治疗（mg，每3周重复），54.2%接受过放疗，18.8%接受过自体造血干细胞移植。结果ORR为74.0%，其中CR为24.0%，中位缓解时间未达到；常见的不良事件（AE）包括发热（43.8%）、甲状腺功能减退（13.5%）、TSH升高（11.5%）；常见的3~4级AE包括发热（3.1%）和甲状腺功能减退（2.1%）。
RELEVANCE随机Ⅲ期临床试验纳入例高肿瘤负荷FL患者，对比了R2方案（来那度胺联合利妥昔单抗）与利妥昔单抗联合化疗方案的疗效，结果显示，两组周CR/CRu的比例分别为48%和53%，3年OS均为94%，提示淋巴瘤的治疗无传统化疗药物是有可能实现的。
以细胞内信号调节通路为靶点
以细胞内信号调节通路为靶点：包括EZH2抑制剂（Tazemetostat）、mTOR抑制剂（西罗莫司）、BTK抑制剂（伊布替尼）；Acalabrutinib(ACP-)、PI3K抑制剂（Idelalisib）、SYK抑制剂（Entospletinib）、BCL2抑制剂（ABT-）等。
EZH2是组蛋白甲基转移酶的一种，促进甲基化H3组蛋白第27位赖氨酸（H3K27），H3K27甲基化后引发多个致癌基因的表达。Tazemetostat治疗复发难治淋巴瘤的Ⅱ期临床试验纳入67例FL，结果发现13例突变型EZH2患者中的ORR高达92％，而野生型EZH2患者中的ORR仅为26％。
伊布替尼是一种小分子BTK抑制剂，以结合BTK活性位点Cys-，抑制Tyr-自身磷酸化，阻断细胞内信号转导通路进而发挥抗肿瘤效果。MCL（RAY）多中心Ⅲ期临床试验纳入例复发难治套细胞淋巴瘤，结果发现伊布替尼单药治疗的ORR为72%，中位PFS为15.6个月，中位OS为30.3个月。
以人体内细胞免疫治疗为途径
以人体内细胞免疫治疗为途径：包括CAR-T细胞治疗等。目前我国CAR-T细胞治疗的注册研究超过一百多项，是世界上注册CAR-T试验最多的国家。医院开展的一项CAR-T研究（clinicaltrials.gov注册号：NCT），共纳入25例复发难治B细胞淋巴瘤，中期结果显示ORR为72.7%，其中CR为54.5%；另一项研究（clinicaltrials.gov注册号：NCT）中的ORR为66.7%，其中CR为44.4%。
展望
淋巴瘤靶向治疗中虽然存在着诸多问题，特别是各地区之间病理诊断水和治疗水平发展不均衡等等，但是随着规范化诊疗的推进，以及国家*策层面的支持，这些问题相信会逐渐得到解决。新型靶向治疗药物相关临床试验的开展，不但会给医生的治疗决策带来更多的选择，而且也必将成为推动靶向治疗不断前行的巨大动力。
*教授
*，主任医师、博士生导师，医院*委书记、大内科主任、淋巴瘤科主任。中国临床肿瘤学常务理事、中国抗淋巴瘤联盟主任委员、中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委等。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇