YQ先生于年3月份因为出现不明原因的医院检查，CT提示左上肺肿物并伴有纵隔和肺门淋巴结转移，肺穿刺活检确诊为浸润性腺癌，当时两肺似漫天飘洒着细小的雪花，提示肿瘤细胞两肺转移了。基因检测结果显示EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生长因子受体）基因exon21（21号外显子）LR、LV突变阳性，那么对当时的YQ先生而言，怎样的治疗方案才是最佳选择呢？
就在YQ先生确诊2个月前，举世瞩目的FLAURA研究（III期随机对照临床试验）结果发表在《新英格兰医学杂志》，研究结果显示EGFR3代靶向药奥希替尼一线治疗晚期NSCLC（non-smallcelllungcancer,非小细胞肺癌）的中位无疾病进展生存期（PFS）长达18.9个月，显著优于1代靶向药[1,2]。
因此，YQ先生毫不犹豫地于年5月20日开始接受一线奥希替尼治疗。果然，一线奥希替尼的强大疗效在他身上得到验证，从首次疗效评价PR（partialresponse,部分缓解）到后续一直维持PR的疗效，这让我们看到了EGFR突变晚期肺癌患者长生存的希望......
图1.一线奥希替尼治疗期间复查CT影像(未能找到患者外院就诊时基线CT影像）
图2.患者门诊病历截图（可见一线奥希替尼的最佳疗效达到PR）
但对于需要长期接受治疗的肿瘤患者来说，“钱”是一个不得不面对的问题和考验。在那时，奥希替尼的医保适应症仅为二线治疗EGFRTM突变的NSCLC患者。元/盒的价格让许多人望而却步，YQ先生也不例外。
最后，YQ先生在年7月还是决定将治疗方案改为更经济的1代靶向药吉非替尼。对于YQ先生来说，他最大的忐忑不安就是：吉非替尼的效果会明显不如奥希替尼，能一直维持前面奥希替尼取得的PR疗效吗？
然而，随着一次次的复查，一次次的CT报告结果逐渐给YQ先生吃了一颗又一颗定心丸。最近一次（-3-31）复查，还是维持PR的疗效。是的，自从YQ先生改服1代靶向药吉非替尼已经过去了20个月，一直维持PR的疗效让他本人和主管医生都感到欣慰。
图3.吉非替尼治疗期间复查CT影像
那么，YQ先生如此好的疗效究竟是个案还是普遍呢？这的确值得广大医生和临床科研工作者继续深入研究。其实，无论一线先使用奥希替尼还是吉非替尼，都一定会出现耐药的情况。在应对耐药时，奥希替尼和吉非替尼又是一种“相爱相杀”的关系。如果我们在一线使用吉非替尼，耐药后约有50%的患者会出现EGFRTM的突变，而奥希替尼恰恰可以解决这个棘手的问题[3]。
图4.一线吉非替尼继发TM耐药突变阳性率[4]
而如果我们一线选择了奥希替尼，耐药后则有7%-25%的患者会出现EGFRCS的突变。有趣的是，吉非替尼此时又对CS突变表现出不错的效果[5-8]。
图5.一线奥希替尼耐药机制[9]
谱系可塑性（Lineageplasticity）:是细胞可塑性的另一种类型，也称为转分化，是指细胞从一种细胞系向另一种细胞系转变的过程。特别是药物诱导的神经内分泌转分化已经在前列腺癌和非小细胞肺癌有较多研究。
扩增（Amplification）：就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈基因扩增，通常是指基因复制增多现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，癌细胞可能1:2或者更多。
突变（Mutation）：指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
基因融合（genefusion）是指由于某种机制（如基因组变异）使得两个不同基因的部分序列或全部序列融合到一起，形成了一个新的基因。
目前，已经有部分临床前研究发现奥希替尼联合吉非替尼阻止了获得性二线EGFR耐药基因的形成。此外，在年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，一项美国学者进行的I/II期临床研究（NCT，摘要号）纳入了27例未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。
结果显示，ORR（客观缓解率）为88.9%，DCR（疾病控制率）为%，并且发现治疗两周后的EGFR突变几乎达到了完全清除。中位PFS虽未达到，但预估值为22.5个月，数字上要优于奥希替尼既往单药（18.9个月）。
此外，对于疾病进展的患者，研究者未发现EGFR靶点的二次突变，也未发现有组织学转化[9]。这一系列结果都提示，吉非替尼虽为第一代EGFR靶向药,但在未来也将继续在肺癌的靶向治疗领域发光发热。
图6-8.临床研究（NCT）的设计路线及ASCO年会中所公布的研究结果[10]
尽管如此，表面上YQ先生的EGFR靶向药一线治疗方案=3代+1代，实际上是先用3代，3代还在有效中就改为了1代，迥异于上述I/II期临床研究（NCT，摘要号）中3代+1代联合应用。
YQ先生的一线治疗模式是否可以预防或治疗（可惜换为吉非替尼时没有活检，不知道当时的基因突变状态）CS突变呢？值得深入研究和探索。但是，目前没有严谨的循证医学证据显示YQ先生的故事可以模仿，那是经济拮据不得已而为之。
*本文注释
1.无进展生存期(PFS，ProgressFreeSurvival)：指从随机分组开始到第一次肿瘤进展或死亡时间。通常作为晚期肿瘤疗效评价的重要指标。目前对PFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚。
2.实体瘤疗效评价标准：
疾病进展(PD,progressivedisease)靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。
疾病稳定(SD,stabledisease)靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。
部分缓解(PR,partialresponse)靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。
完全缓解(CR,