NTRK基因融合与高达1%的实体瘤和0.2%的非小细胞肺癌发病相关。拉罗替尼是所有三种TRK蛋白的高选择性小分子抑制剂，对多种实体瘤的缓解率高达75%。拉罗替尼的原发耐药机制尚不清楚。今天分析的病例是一例吸烟史极少的75岁男性肺鳞癌患者，携带NTRK基因融合，对拉罗替尼原发性耐药。NTRK1融合可能是导致拉罗替尼原发性耐药的原因。
介绍拉罗替尼被美国FDA批准用于NTRK基因（即原肌球蛋白受体激酶）融合的酪氨酸激酶抑制剂，拉罗替尼在NTRK融合的非小细胞肺癌中显示出持久反应。临床治疗中很少见到拉罗替尼的原发性耐药病例。这里介绍一例携带NTRK1融合的转移性肺鳞癌患者。该患者在拉罗替尼一线治疗期间经历了原发性进展。
病例介绍一名75岁男性，患有高血压、高脂血症，有前列腺癌病史，曾接受前列腺切除术，出现右侧胸痛和劳力呼吸困难。患者极少吸烟，并在就诊前50年已戒烟。就诊时，观察到患有锁骨上淋巴结肿大，提示转诊进行颈部超声检查，证实右侧锁骨上淋巴结肿大。随后的影像学检查显示右锁骨上淋巴结肿大（图1_A），右上叶有一个4.3厘米的毛刺肿块（图1_B））、广泛的双侧胸部淋巴结肿大、右侧胸膜增厚、双侧肺部实性结节和溶解性胸骨病变。脑磁共振成像未显示颅内转移。
图1(A)颈部CT显示右侧锁骨上淋巴结肿大，(B)右上叶肿块。(C)CT显示在开始拉罗替尼治疗后右侧锁骨上淋巴结肿大增大。(D)CT显示右上叶肿块增大，拉罗替尼治疗后结节状小叶间隔增厚。
患者通过支气管镜和支气管内超声对纵隔淋巴结取样。右侧气管旁和隆突下淋巴结显示为非小细胞癌（图2_A）。通过免疫组织化学(IHC)检测，细胞p40呈弥漫性阳性，TTF-1和NapsinA呈阴性，与非小细胞癌一致，趋于鳞状细胞癌。IHC还显示大多数肿瘤细胞中BRG1核表达缺失（图2_B）。DNA和RNA鉴定显示出F11R基因的外显子6与NTRK1的外显子10并置融合，此外还发现了KEAP1GC、STK11改变、PIK3R1NT和SMARCA4改变。
根据检测结果，患者开始接受拉罗替尼mg每天两次作为转移性肺鳞癌的一线治疗。治疗一个月后，患者出现呼吸困难、胸痛、体重减轻以及右侧锁骨上淋巴结肿大增加。影像学检查证实了疾病的原发性进展，右侧锁骨上区（图1_C）、肺部（图1_D）、胸膜和胸骨，包括增加的淋巴结肿大。患者随后从拉罗替尼换为卡铂和紫杉醇。两个周期后，影像学显示右上叶肿块减少、右胸膜转移、小叶间隔增厚和淋巴结肿大等症状均有好转。然而，在第三个周期的卡铂和紫杉醇治疗后，影像学显示疾病进展，涉及右侧锁骨上淋巴结、胸膜、胸骨和新的肝包膜旁结节。患者随后转用纳武单抗。
讨论拉罗替尼的临床数据显示：在携带NTRK基因融合的非小细胞肺癌患者中客观缓解率为73%，中位无进展生存期为35.4个月。对拉罗替尼的原发耐药性很少见。事实上，在第一阶段的临床试验中，只有6名患者(11%)出现原发性进展。在这6名患者中，一名患者之前曾接受过TRK抑制剂治疗，并且存在NTRK3GR突变，该突变会干扰拉罗替尼的结合。其余5名患者，肿瘤组织的中央IHC检测未证实TRK表达的存在，引发了假阳性NTRK融合。
鉴于非小细胞肺癌中NTRK融合的罕见性、对拉罗替尼的原发耐药的罕见发生以及对导致拉罗替尼原发耐药因素的了解有限，这里总结了该患者独特的治疗过程。此例患者有几个显著特征，包括NTRK融合的亚克隆性、鳞状分化以及与侵袭性肿瘤生物学相关的共同改变，包括SMARCA4、KEAP1和STK11的突变。在治疗具有EGFRTM突变的转移性非小细胞肺癌时，临床已经探索了亚克隆性问题，其中克隆性与奥希替尼反应的持久性相关。
结论此病例描述了可能导致拉罗替尼原发性耐药的肿瘤特征，NTRK融合的克隆性。对于具有不良分子和组织学特征的NTRK重排NSCLC患者，临床上建议优先考虑不区分基因型的治疗策略，而不是TRK抑制剂作为一线治疗。