来源：药渡/撰文：书本滑
PART.
01
关于CAR-T疗法
CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy，是一种基于细胞的个体化技术，需要取出自身的部分白细胞，包括T细胞。为了制造CAR-T细胞，需要在实验室对收集的T细胞进行基因处理，以生成嵌合抗原受体（CAR）的特殊受体。这些CAR使T细胞能够识别癌细胞表面的抗原（或标记），并激活T细胞杀死这些癌细胞的能力，将CAR-T细胞重新注入体内，以识别和消灭某些癌症。
根据T细胞来源，取自自体、异体还是现货型，CAR-T分为自体CAR-T、异体CAR-T、通用型CAR-T（相关文章传送门：通用型CAR-T，细胞治疗的“明日之星”？）。
目前所批准上市的CAR-T细胞治疗产品，均为自体CAR-T；
目前上市产品批准适应症均为血液肿瘤；
CAR-T所批适应症多为4线或末线治疗；
在进行CAR-T回输前，一般进行衔接治疗（烷化剂、皮质类固醇、免疫调节剂等）和淋巴清除化疗（氟达拉滨和环磷酰胺）；
自体CAR-T从单采到回输进行全链条的控制，确保回输的CAR-T与患者身份一致；
患者单采白细胞后，制造符合标准的CAR-T一般需20天左右的时间，有些患者在这期间死亡，这是自体CAR-T面临的问题；
回输之后，为监测免疫风暴（CRS）和神经*性（NT），一般需住院观察（多为7-14天），可使用托珠单抗治疗CRS。
PART.
02
FDA已批准
CAR-T细胞治疗产品汇总
FDA最早于年批准首款CAR-T细胞产品，目前FDA共批准了6款CAR-T产品，2个靶点为BCMA、4个为CD19，均为自体CAR-T。
表1.FDA批准CAR-T产品，来源：FDA，截至年6月30日
Abecma
01
百时美施贵宝
Abecma是全球首个获得批准的BCMACAR-T治疗产品，于年3月获得FDA的批准，用于既往接受4线及以上的复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂和一种抗CD38单克隆抗体，推荐剂量为-x的CAR阳性T细胞。年8月获得EMA的批准，年1月获得PMDA的批准上市。
图1.Abecma作用机制示意图，来源：药渡数据
BCMA（Bcellmaturationantigen）是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族的成员，主要在成熟B淋巴细胞和浆细胞中表达，几乎普遍在多发性骨髓瘤癌细胞上表达的蛋白质，Abecma识别并结合BCMA，导致表达BCMA的细胞死亡。
KarMMa研究
Abecma的批准基于KarMMa研究，为一项单臂开放标签II期临床研究，共入组例患者，随访期为24个月，有效性主要评价指标为ORR（总体缓解率），安全性评价免疫风暴（CRS）和神经*性（NT）。
另外在单采之间和淋巴清除化疗开始前14天进行，使用烷化剂、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和/或患者以前接触过的抗CD38单克隆抗体的衔接治疗，回输日期前5天开始，使用环磷酰胺（mg/m2）和氟达拉滨（30mg/m2）进行淋巴清除化疗，持续3天。
患者在回输后住院14天（一般CRS等副作用持续时间为14天），以监测副作用。一些患者使用了托西珠单抗和/或皮质类固醇来治疗CRS。
入组例患者中，仅有例符合有效性与安全性的评价，有11人没有接受回输，主要原因为死亡、患者身体不允许、无法制造符合标准的CAR-T等，还有患者接受回输的剂量不符合推荐剂量。
总缓解率（ORR）为72％（95％CI：62%-81%），28％的患者达到了严格的完全缓解（sCR;95％CI：19%-38%）。应答的中位时间为30天，中位缓解持续时间为11个月（95％CI：10.3–11.4）。
安全性方面，依据Lee评分系统，CRS的发生率为85％（/），≥3级CRS的发生率为9％（12/），NT的发生率为28％（36/），≥3级NT的发生率为4％（5/）。
Breyanzi
02
百时美施贵宝
Breyanzi为CD19自体CAR-T，FDA于年2月批准，用于治疗患有大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者，包括未指明的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（包括由非良性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤，包括经两线及以上治疗后复发或难治的患者，不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
图2.Breyanzi知识图谱，来源：药渡数据
年6月批准新适应症，用于治疗患有大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成人患者，包括未指明的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（包括由非良性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤，包括一线化疗与免疫治疗的难治性患者或一线化疗免疫治疗后12个月内复发；一线化疗免疫治疗的难治性患者或一线化疗免疫治疗后复发，并因合并症或年龄而不符合造血干细胞移植（HSCT），不适用原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
Breyanzi的批准基于3项临床试验，TRANSFORM（NCT）、PILOT（NCT）、TRANSCEND（NCT）。
TRANSFORM
TRANSFORM为双臂、开放标签研究，入组受试者为一线化疗后12个月内复发或难治性LBCL成人患者名，1:1的比例随机接受CAR-T的单次回输（剂量×T细胞）或接受标准疗法（包括3个周期的化疗免疫治疗，然后接受高剂量治疗和自体造血干细胞移植），主要终点指标为无事件生存期（EFS）。中位随访6.2个月，liso-cel组的中位EFS为10.1个月，标准治疗组为2.3个月（
PILOT
PILOT为单臂、多中心临床研究，纳入一线化疗后不符合移植条件的复发或难治性LBCL患者，主要评估指标是ORR，共74例接受细胞分离，其中61例完成细胞回输，ORR为80%，CR（完全缓解率）为54%。
TRANSCEND
TRANSCEND研究共纳入名在经过至少两线治疗后复发或难治性大B细胞的成年患者和非霍奇金淋巴瘤复发或难治的成人患者，主要评价指标为CR和DOR，其中有例患者完成回输。CR为54%，中位缓解持续时间（DOR）为16.7个月。在接受Breyanzi治疗的患者中，分别有4%和12%出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和≥3级神经系统*性。
Carvykti
03
传奇生物/强生
Carvykti是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法，由传奇生物自主研发，年强生旗下的杨森制药与传奇生物签订全球独家许可协议。
图3.Carvykti知识图谱，来源：药渡数据
Carvykti于年2月获得FDA的批准，用于既往接受过4线及以上的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。年5月获得EMA批准，用于治疗既往接受过至少3种治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单克隆抗体），并且在最后一次治疗中被证实疾病进展的复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。
Carvykti获得FDA批准基于CARTITUDE-1（NCT）研究，在18个月的中位随访时间中，ORR为98%，CR为80%。
Kymriah
04
诺华
Kymriah为批准上市的首个CAR-T细胞治疗产品，最早在年由FDA批准首个适应症难治性或第二次及以上复发的25岁及以下的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，目前共批准3个适应症，是目前唯一同时在成人和儿童人群中获得批准的CAR-T细胞疗法。
图4.Kymriah知识图谱，来源：药渡数据
年8月，EMA一次性批准Kymriah的两个适应症，难治性或第二次及以上复发B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）25岁及以下患者；既往接受两线及以上系统治疗后复发或难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），高级别B细胞淋巴瘤和由滤泡淋巴瘤引起的DLBCL。年批准第三个适应症，既往接受两线及以上治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。
年3月获得日本后生劳动省的批准，成为亚洲首个上市的CAR-T细胞治疗产品。
Tecartus
05
Kite
Tecartus于年获得FDA的加速批准上市，用于复发或难治性套细胞淋巴瘤的成年患者（MCL），此项批准基于ZUMA-2研究，总缓解率（ORR）为93%、完全缓解率（CR）为67%。
图5.Tecartus知识图谱，来源：药渡数据
年10月批准用于复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者，基于ZUMA-3研究，该研究为全球多中心、单臂、开放标签1/2期临床试验，中位随访12.3个月，完成输注并符合评估标准的54例患者中有65%达到完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DOR）为13.6个月。完成输注的78例患者中，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件发生率分别为26%、35%。
EMA于年12月批准用于复发或难治性套细胞淋巴瘤的成年患者（MCL）的适应症，年9月批准用于复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者的适应症。
Yescarta
06
Kite
Yescarta于年首次获得FDA的批准上市，目前共批准3个适应症。
EMA于年首次批准Yescarta在欧洲上市，用于既往已接受2种或2种以上系统疗法的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）成人患者的治疗。年6月，批准用于治疗三线或以上系统治疗后的复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。年，批准第三个适应症，于一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫疗法后12个月内复发的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成年患者。
PART.
03
NMPA批准
CAR-T细胞治疗产品汇总
NMPA批准了3款，其中复星凯特的产品来自美国Kite。驯鹿生物靶点为BCMA，其余2款靶点为CD19，均为自体CAR-T。
表2.NMPA批准CAR-T产品，来源：NMPA，截至年6月30日
奕凯达（阿基仑赛）
01
复星凯特
奕凯达（阿基仑赛）于年6月获得NMPA批准，为NMPA批准的首个CAR-T细胞治疗产品。复星凯特通过完全技术转移将美国Kite公司的AxicabtageneCiloleucel引入中国生产（代号FKC），本品于年8月获批在中国进行桥接临床试验：“一项评估FKC在难治性侵袭性NHL的受试者中安全性和有效性的单臂开放性研究”，以补充此产品用于中国患者的疗效、安全性、药代动力学及药效学数据。
KFC为一项开放标签单臂研究，总共27例患者接受白细胞单采，有1例患者因产品制备剂量未达放行标准，1例患者因疾病进展未能接受本品治疗，1例患者因研究者决定在淋巴细胞清除预处理之前退出试验。主要终点为ORR，随访3个月。ORR为79.2%，完全缓解率为33%，部分缓解率为46%。
倍诺达（瑞基奥仑赛）
02
药明巨诺
倍诺达（瑞基奥仑赛）是由药明巨诺开发的，靶点为CD19。年，药明康德和巨诺医药创立合资公司药明巨诺，倍诺达为引进的巨诺的技术平台，在此基础上开发。
NMPA的批准基于在中国开展的JWCAR-研究，为一项开放标签的I/II期研究，Ⅰ期研究部分主要评估了瑞基奥仑赛注射液治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/rB-NHL）成年患者的安全性，并确定×、×CAR-T细胞剂量作为后续II期研究的推荐剂量。
II期为开放标签单臂多中心研究，共纳入28例患者，随访6个月。16例患者接受了×（3例I期）CAR-T细胞回输；12例患者接受了×CAR-T细胞回输（1例I期）。数据显示27例患者研究者评估3个月CRR为85.19%（95%CI：66.27，95.81），第6个月末的CRR为77.8%（95%CI：57.74，91.38）。
安全性方面，全部28例（%）患者发生了AE。CRS发生率41.9%，3级以上无，NT发生率17.9%，3级以上NT发生率为3.6%。
福可苏（伊基奥仑赛）
03
驯鹿生物/信达生物
福可苏（伊基奥仑赛），于年6月获得NMPA的批准上市，用于治疗复发难治多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂），为国内上市的首个BCMA靶点CAR-T产品。
此次批准是基于一项Ⅰ/II期临床试验研究，伊基奥仑赛注射液治疗经过至少三线治疗的多发性骨髓瘤患者。有效性方面，患者总体缓解率为94.9%，完全缓解率/严格意义的完全缓解率为58.2%。安全性方面，均未出现≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）和神经*性。
参考资料：
1.药渡数据库