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自身免疫性疾病和肿瘤及感染的关系是非常密切的。
前不久，第二届北大风湿免疫热点论坛顺利举行。会议邀请了国内二十余位顶级的风湿病专家，针对风湿病的热点问题进行了分享和讨论，使更多的风湿科医生了解到目前风湿病领域的最新进展，加强了国内风湿病专业领域的交流与合作。
其中，医院风湿免疫科主治医师张晓慧为我们带来了一场精彩的病例讲解，揭秘了结节背后的真相。
图1：医院风湿免疫科主治医师张晓慧
多发结节是何病？北上求医寻真相
患者是一位64岁的中老年男性。年2月，患者右颌下出现一个肿物，逐渐增加到核桃大小。患者去当地做了一个B超，提示是右颌下肿大的淋巴结，淋巴结穿刺没有见到明显异常，患者并未在意。年9月，患者再次去进行体格检查，血肌酐umol/L，尿蛋白＋，γ蛋白明显升高（40.1%），患者开始不淡定了。
进一步完善检查，发现患者右肺有一个1.5公分的占位；此外，还有多发的淋巴结肿大，包括颈部、纵隔、肺门、腹腔以及腹股沟等处。患者又进行了右颌下淋巴结的活检，提示是一个反应性的增生，这显然不能解释患者所有的状况。于是患者北上求医，医院。
图2：患者病历简介
首先完善了PET-CT的检查，发现患者右颌下、肺门、纵隔以及腹腔多发的肿大淋巴结，SUV值最高达到了8。另外我们还可以看到，在右肺上叶的后端，也有一个高摄取灶。
图3：PET-CT检查结果
这样一个中老年男性，临床上表现为多系统的受累，主要是多发结节和肾功能不全，那结节背后的真相到底是什么呢？
图4：结节原因分析
为了进一步了解真相，患者进行了血液化验。化验检查为我们临床诊断提供了一些信息，但是，众所周知，病理才是我们临床诊断的金标准。
图5：病理检验结果
淋巴结结构部分尚存，有大量浆细胞浸润，病理科的诊断考虑是混合型的Csatleman病。另外，患者的IgG4高达49.2g/L。患者又进一步进行了右颌下腺的活检，证实了患者IgG4阳性/IgG阳性＞40%。IgG4阳性的浆细胞最高的每高倍试点大于个。而且，肾脏的病理活检也进一步证实了IgG4相关间质性肾炎的表现。根据当时比较通用的年日本的IgG4相关疾病诊断标准，患者得以确诊，结节背后的真相得以揭晓。
看到这，大家可能会好奇病理前后为什么给出了两个不同的诊断？在临床上，IgG4-RD与Castleman病的确非常难鉴别。席纹状纤维化、闭塞性脉管炎、IgG4＋/IgG＋＞40%，是临床上对于IgG4-RD的鉴别点。
图6：IgG4-RD与Castleman病的对比
从表格中我们可以看出，两种疾病的预后也是不一样的。那么我们这个患者的预后如何呢？
患者在进行了强的松60mgQd、硫唑嘌呤50mgQd的治疗之后，血肌酐由umol/L降到了89umol/L，IgG4由49.2g/L降到了4.65g/L，补体恢复正常。影像学复查显示肿大的淋巴结都消失了；右肺上叶的结节虽然没有消失，但是有明显的缩小。临床判断治疗效果很好。
图7：治疗及结果
患者的用药改为强的松5mgQd、硫唑嘌呤50mgQd。经过半年的治疗，右肺上叶后端结节明显缩小。
图8：右肺结节变化
病情卷土又重来，结节真相终揭晓
照这样来看，患者的治疗效果是非常让人满意的。然而，年10月，患者出现了病情的反复：消失的淋巴结又开始出现、缩小的右肺结节又出现了增大、IgG4再次升高，而且双侧腋窝和左肺下叶出现了新的结节。
是患者多脏器受累、IgG4水平特别高等原因导致的IgG4-RD复发吗？
图9：患者病情反复
患者的激素加到了强的松40mgQd的治疗。对患者的腋窝淋巴结进行了活检，病理结果支持IgG4-RD复发。
图10：患者腋窝淋巴结活检结果
右肺结节缩小的基础上出现了斑片状的影子。虽然IgG4-RD在肺部的表现多种多样，但斑片状的影子依然让人担忧，于是对患者的右肺结节进行了进一步的穿刺活检，可以看到有大量的IgG4＋、IgG＋细胞浸润，肺泡上皮细胞呈一个异形的增生，经过病理染色，证明是肺腺癌。
图11：患者右肺结节
图12：右肺细胞病理染色结果
右肺是肺腺癌，那左肺的结节是什么呢？这个结节表面光滑，没有分叶、毛刺，像是一个“人畜无害”的良性结节。然而，病理结果却让人大吃一惊。结果显示左肺在大片凝固性坏死的基础上，出现了多发的球形病原体。经过病理染色，证明是肺部的隐球菌病。
图13：患者左肺结节
到这里，患者结节背后的真相才最终揭晓——IgG4-RD的复发合并了肺腺癌以及肺的隐球菌病。肿瘤和感染当前，患者IgG4-RD的治疗不得已靠后：改为强的松5mgQd，加强了抗真菌、肺癌的局部放疗和靶向治疗。在很长一段时间内，患者病情保持相对稳定。后来由于患者IgG4-RD治疗力度不够，又出现了一些自身免疫性胰腺炎的表现，所以后续治疗中激素再次加量，并且重新加用了硫唑嘌呤。
图14：患者病因分析
免疫疾病需当心！肿瘤感染伴左右
众所周知，自身免疫性疾病和肿瘤的关系是非常密切的。
年日本的一项研究，在例IgG4-RD的患者，有11例发生了肿瘤。肿瘤发生率为10.40%，为一般人群的3.83倍。并且，肿瘤可能与IgG4-RD同时发生，也可能发生在IgG4-RD之前或之后。
图15：年日本的一项研究
那么，最早可以发生在多久之前呢？我们来看发表在美国杂志上的一个研究：
图16：发表在美国杂志上的一个研究
名IgG4-RD患者，在确诊IgG4-RD之前，20人有肿瘤史。肿瘤发生到IgG4-RD确诊的时间平均为8.8年，具体时间1~39年不等。而在癌症背景中，前列腺癌和淋巴瘤十分常见。
那么肿瘤发生在IgG4-RD之后是什么情况呢？我们来看一个来自韩国的研究：
图17：来自韩国的一项研究
除了肿瘤，感染也始终和免疫病如影随形，并且是许多免疫病患者死亡的首位原因。患者在经过两年里3种疾病的权衡治疗之后，在几个月前由于肺部感染离世。
小结
最后，我们来总结一下IgG4-RD和肿瘤的发生原因。
整体来说病因机制还不是特别清楚，一般认为，IgG4-RD的慢性炎症状态和免疫监视功能的缺失是造成肿瘤发生的原因；而同时，肿瘤的患者在放、化疗的过程中，可能会造成免疫系统的破坏，引发IgG4-RD。老龄、吸烟、环境、感染等因素则共同作用于两种疾病。
IgG4-RD是炎症相关的慢性免疫性疾病，肿瘤常常跟它如影随形。无论是在我们的确诊过程中，还是在临床的随访阶段，要时刻提高对肿瘤的警惕。同样，对于感染，也要时刻拉紧心中的弦。
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：茜茜
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：风禾茜茜
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原标题：《“结节”2年后卷土重来，居然是3种疾病一起在作祟？》