年03月31日，由杭州东方临床肿瘤研究中心主办，医者纵横平台承办的免疫圆桌派—志趣学堂云分享如期举行。会议借助医者纵横网络会议平台在北京、吉林、大连、浙江等地联动同步直播进行，会议主医院迟志宏教授、医院吴荻教授，特邀嘉宾分别是大连医院蒋葵教授、医院李忠武教授、段荣教授、唐碧霞教授和赖玉梅教授、医院李涛教授和金谷教授、医院*霞教授、医院邓窈窕教授、医院郭桢教授、贵州医院蒋代国教授、医院卢泽芬教授、医院张喜凤教授。
和小编一起来回顾一下本场精彩讨论点吧！
专题一
皮肤黑色素瘤NCCN指南病理解读
本专题是由医院赖玉梅教授分享的“皮肤黑色素瘤NCCN指南病理解读”，具体内容如下：
■可疑色素性病变的活检原则
首选切除/完整切除活检，留1-3mm切缘，勿扩切，便于淋巴管造影。在确定椭圆或梭形切除活检的方向时应顾及后续局部扩大切除术（长轴，或与其下的淋巴管走向平行）。某些解剖部位（手掌/足底、指趾、面部、耳）或非常大的病变，可在临床最厚处或最可疑处取全层切取活检或钻取活检；非常大的病变多处活检有助于指导治疗；表浅削刮活检不利于病理诊断和评估Breslow厚度，但当恶性几率低时可以接受；原位恶黑、雀斑型恶黑可首选广泛削刮活检。
若首次部分活检不足以诊断或镜下分期，需重复行窄边切除活检，但若首次活检标本达到了SLNB的标准，则不再取活检。
正确的甲活检至关重要。一份理想的甲活检标本需有正确的方向，包括有甲母质、甲床、甲板和部分甲周组织，深度要到达指/趾骨周围组织。甲活检方式有多种，建议行纵向甲活检，并在送检标本时提供甲的标准化示意图和准确的临床信息。甲床黑线病理活检不是单纯拔除指甲，而是应当活检甲根部皮肤返折下的指甲生发层区域内的黑斑组织，当黑斑已出现甲下区域或甲旁区域皮肤的浸润（哈钦森征）时，也应当一并切除活检。甲标本过小、方向不清楚、组织较破碎和标本处理不当都会影响诊断。
■原发性黑色素瘤病理报告原则由黑色素细胞肿瘤领域有经验的病理医师报告。
至少报告病理T分期需要的指标：Breslow厚度（精确到0.1mm）和有无溃疡。
应报告微卫星灶（无论初次活检还是后续扩切标本）。
所有活检和切除标本均应报告切缘状态（若有，原位or浸润性）。
鼓励报告其他预后相关的指标：肉眼可见的卫星灶；真皮内核分裂象/mm2；淋巴管/血管侵犯；组织学亚型（若促结缔组织增生型，指明是纯（﹥90%）的还是混合的）；消退现象（是否﹥75%或延伸至所测量的Breslow厚度以下）；亲神经/神经周围侵犯。
若在扩切标本中有浸润性黑色素瘤残留，需结合首次活检（肿瘤厚度、溃疡）进行最终T分期。
组织学不确定的病变考虑行分子检测。
■分子检测原则诊断相关检测：区分黑色素细胞肿瘤良恶性：IHC、CGH、FISH、GEP、SNP、NGS，结合临床和组织学。
预后相关检测：GEP：评估转移风险，预后和治疗意义尚不明确。
体细胞突变检测：靶向治疗、临床试验。
BRAF
丝氨酸蛋白激酶，激活丝裂原活化蛋白激酶通路。
相关临床特征：间歇日光暴露部位、年轻、躯干部位。
突变以V最多见，VE80%、VK15%、VR/M/D/G5%。BRAFV突变者对BRAF抑制剂敏感，无BRAF突变者不应使用BRAF抑制剂。突变者对MEK抑制剂敏感，二者联合更优。BRAFVK突变不如VE对BRAF±MEK抑制剂反应好，V其他少见突变也可能从中获益。
约5%为BRAF非V突变或BRAF融合。Exon15V附近密码子突变，尤其是BRAFL、BRAFK对MEK、MEK+BRAF抑制剂有反应。BRAF融合对MEK抑制剂、非特异性RAF抑制剂有反应。Exon11或15的其他密码子突变未证实对BRAF或MEK抑制剂有反应。
KIT
酪氨酸激酶受体，促进细胞生长和增殖。
该突变在黏膜黑色素瘤中占10-15%，在慢性日光暴露部位皮肤中占2-3%，在间歇日光暴露部位罕见。
可有多个热点突变，对KIT抑制剂敏感度不一。KITExon11和Exon13突变对治疗敏感性更高。KITExon17突变对治疗敏感性小或无。KIT扩增对治疗敏感性小或无。
NRAS
GYP酶，激活丝裂原活化蛋白激酶通路和其他通路。
NRAS突变可能与局限期和进展期黑色素瘤预后差有关。
占慢性和间隙性日光暴露部位皮肤、肢端和黏膜恶黑约15%。
少数病例可能对MEK抑制剂有反应。
突变者不能从其他分子检测中获益（互斥性）。
其他突变NTRK1/NTRK2/NTRK3融合，﹤1%有融合者对TRK抑制剂反应很好。
ALK和ROS1融合，﹤1%有融合者临床可应用相应的抑制剂。
基因检测的指征：
1.不建议Ⅰ、Ⅱ期可切除的皮肤恶黑行BRAF或NGS检测，除非临床试验。
2.Ⅲ期有高危复发因素者建议BRAF突变检测。
3.首诊即Ⅳ期或临床复发病例，若考虑靶向治疗，则获取组织行BRAF检测，必要时转移灶活检（优选）或用存档组织行KIT检测。若可行，做更广谱的基因检测（如NGS、BRAF非V突变等）。
4.若首次检测的是BRAF单基因，阴性，则强烈建议更大panelNGS以发现其他可能的靶点（如KIT、BRAF非V突变等）。
可能用于免疫治疗的标记：PD-L1
其应用需进一步研究。
IHC可能有助于识别对免疫靶点抑制剂更有效的患者。有多个不同的克隆，未必等同。结果判读：膜阳性的肿瘤细胞所占的比例。阈值取决于抗体和检测平台。不可切除或转移性恶黑，PD-L1高表达（﹥5%）者对NIVO的反应与对IPI/NIVO的反应一致；PD-L1低表达对NIVO的反应差于对IPI/NIVO的反应，但仍不推荐常规检测PD-L1表达来决策治疗。不应以PD-L1的表达来指导治疗决策。
可能用于免疫治疗的标记：体细胞突变负荷
在黑色素瘤和其他癌中可能与对免疫靶点抑制剂的反应有关。
机制：突变数量增加——新抗原增加。
唯一方法——全外显子测序，靶向NGS的结果也与WES的结果强相关，与免疫靶点抑制剂反应的相关性也相似。应用突变负荷指导治疗决策目前仍待研究。
转移灶是否再检测？
1.BRAF、KIT突变是黑色素瘤早期基因驱动事件，不建议对复发或转移灶重复检测，除非有更新、更优的检测方法，或者考虑到标本问题而换用更大、更有代表性的标本。
2.靶向治疗（BRAForKIT）后进展的病例不重复检测，因耐药机制多样且无预后或治疗相关性。
3.虽BRAFVE最常见，但其他BRAF突变也可能对BRAF抑制剂反应好。某些检测敏感性/特异性低或只检测特定突变，若临床需要，可用另一种方法重复检查，以检出非VE突变或其他基因的突变。若样本质量不佳，则可能要再取新的标本重复检测。
■小结1.Updates.
2.Principlesofbiopsyofasuspiciouspigmentedlesion.
3.Principlesofpathologyforprimarymelanoma.
4.Principlesofmoleculartesting.（5页，62篇文献）
专题二
恶性黑色素瘤外科诊疗策略
本专题是由医院金谷教授分享的“恶性黑色素瘤外科诊疗策略”，具体内容如下：
■诊断
病灶活检：完整切除活检，边缘应包含正常的皮肤和肿瘤下方皮下组织。活检切口的设计：切口设计需考虑扩大切除方向；切口沿淋巴回流走向；一期闭合创面，避免皮脂、植皮等复杂修复方式。甲黑线活检：仅仅拔除指甲并不足够，需要同时活检甲根部皮肤返折下的指甲生发层区域内的黑斑组织。若甲下组织成甲旁皮肤受累，需同时切除一并活检。
部分活检
对可疑病灶进行部分切除活检在以下特殊情况存在时是可以选择的办法，但部分活检的准确率低于完整切除活检：
1.大病灶完整切除后涉及重要修复手术；2.完整切除会影响美观或功能；
3.完整切除存在临床风险或显著并发症可能；
4.恶性可能性较低的大色素性病灶。部分活检时应选择最可疑或存在浸润的区域，并且应尽量取得病变区全层皮肤组织，必要时可借助皮肤镜确定最可能存在恶变的区域进行活检。溃疡明显时，应在溃疡交界处活检，避免仅活检了溃疡坏死区。
部分活检的方式有：
1.部分切取活检：手术刀进行全层切取，是部分活检准确率最高的的方式；
2.打孔活检：使用皮肤打孔器进行活检，需多点打孔提高活检准确率；3.刮除活检：皮肤科常用的活检方式，通常用于有美观顾虑的部位，活检准确率受刮除深度的影响；
4.穿刺活检：仅限结节型病灶的定性诊断，不能提供浸润深度等信息。前哨淋巴结活检：前哨淋巴结活检（SNB）是无大体转移征象的临床Ⅰ、Ⅱ期皮肤黑色素瘤的最有效的预后评估手段。前哨淋巴结（SN）的转移状态，是患者无病生存和远期生存的重要预后因素。SNB的临床指征：原发病灶Breslow﹥1mm的的黑色素瘤患者；Breslow≦1mm但伴有危险因素（Breslow﹥0.80mm合并溃疡、高核分裂象、神经脉管受累等）。
■局部（原发灶）切除
活检设计：切缘应在手术开始前根据肿瘤边缘尺测画定，即肿瘤活体切缘，而非离体后测量。
足底黑色素瘤的切除与重建
足底是人体重要的负重部位，皮肤坚厚致密，耐磨抗压，修复时应尽量满足这些要求。足底的三点负重区：足跟部、第一跖骨头及前掌外侧缘。
足跟部皮肤缺损的修复——足底内侧皮瓣
由足底内侧动脉深支供血，皮肤质地与足跟相似。具有神经支配，术后皮瓣的感觉恢复较好，能够抗压耐磨。受前足负重区的限制，足底内侧皮瓣不能取太大，一般用于修复6cm以内的缺损。
以舟骨粗隆至第一跖骨内侧中点连线为皮瓣的轴心，旋转蒂位于内踝尖下3.5cm左右。为满足血管蒂长度的需要，可结扎足底内侧动脉深支主干。
足跟部皮肤缺损的修复——腓肠神经营养血管逆行皮瓣
由腓肠神经周围链状血管供血。血管位置稳定，基本无变异。能惨复足跟部较大面积的缺损（13cm×9cm）。皮理轴心：腘窝中点至外踝与足跟中点。旋转蒂部位于外踝尖以上6cm~7cm。血管蒂至少保留腓肠神经周围2cm皮下组织及深筋膜。
前足负重区皮肤缺损修复
修复相对困难，周围可选用的带蒂皮瓣很有限。可考虑足底内侧动脉逆行皮盾，游离股前外侧皮脂等进行修复。或先植皮，待肿瘤控制后Ⅱ期再行修复。
指/趾
大部分手指、足趾黑色素瘤不适合保指/趾。
保指/趾指征：拇指或拇趾（部分食指）、肿瘤面积较小、早期黑色素瘤。
保指——拇指桡背侧皮瓣
皮瓣的血供主要自来拇指桡侧固有动脉——第一掌骨桡侧背动脉。
旋转点：第一指骨基底桡侧，最远可至指间关节。
轴心线：拇指腕掌关节的桡侧与拇指指间关节桡侧的连线。
■转移病灶切除淋巴结清扫
区域淋巴结充分去除：受累淋巴结基部须完全切除。通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：腹股沟≧10个；腋窝≧15个；颈部≧15个。在腹股沟区，如临床发现表浅淋巴结或表汽淋巴结阳性≧3个，选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结切除。如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性行髂骨和闭孔肌淋巴结切除。
■小结1.局部和区域手术治疗是黑色素瘤治疗基石。
2.完整切除活检是黑色素瘤确诊的重要条件。
3.软组织缺损修复是肢端恶黑原发灶手术的重要组成。
4.前哨淋巴结是确定病理分期及判断预后的重要指标。
5.SLN+即刻行淋巴结清扫仍是中国黑色素瘤患者主要的治疗方案。
专题三
晚期黑色素瘤系统性治疗更新及要点
本专题是由医院唐碧霞教授分享的“晚期黑色素瘤系统性治疗更新及要点”，具体内容如下：
■免疫治疗CheckMate-研究：随机、双言、国际多中心研究，一线治疗晚期黑色素瘤，经历≧6.5年随访。
NIVO+IPI在黏膜中的研究：
RELATIVITY-研究：
MASTERKEY-研究：（不可切除的ⅢB-ⅣM1c期黑色素瘤患者）研究结果表明主要终点PFS无统计学显著性差异。
高剂量IL-2：第一个在转移性恶性黑色素瘤患者中能使部分患者获得长期临床缓解的免疫治疗药物。在部分患者中疗效显著，但国内未获批。
■靶向治疗小分子靶向治疗——BRAF：BRAF少见突变在黏膜黑色素瘤发病比例更高，达到14.3%，是其他亚型的4~5倍。
治疗策略：Ⅰ类——对BRAF抑制剂是关键；Ⅱ类——新型的BRAF抑制剂（二聚体有效）、MEK抑制（有效率较低）；Ⅲ类——Ⅲ类突变属于无活性突变，BRAF抑制剂无效；Ⅲ类突变常伴有上游基因的变异，黑色素瘤中NF1、RAS突变（暂无RTK）。推荐MEK抑制剂。可根据测序结果，对于非NF1/RAS突变肿瘤，选择相对应的RTK抑制剂联合MEK抑制剂。
小分子靶向治疗——KIT：黏膜黑色素瘤亚型变异率分别高达32%。
小分子靶向治疗——NRAS：对部分患者，可能可获得较好的疗效。
药物可及的其它罕见突变——NTRK、ROS/ALK。
■化疗
■免疫联合化疗
■脑转移处理
专题四
免疫治疗实现黑色素瘤患者长期生存获益
本专题是由医院段荣教授分享的“免疫治疗实现黑色素瘤患者长期生存获益”，具体内容如下：
■免疫治疗实现黑色素瘤患者长期生存获益实现长期生存仍是是大多数癌症治疗的主要目标。在年之前，恶性黑色素瘤缺乏有效治疗药物。在年以前，恶性黑色素瘤都被认为是非常难治的，对化疗（如达卡巴嗪）或放疗疗效均不理想。年至年，达卡巴嗪化疗和高剂量IL-2是FDA获批用于治疗晚期黑色素的药物。
恶性黑色素瘤患者长期生存差，晚期患者5年生存率约4.6%，化疗二线治疗患者中位OS约4个月。
靶向药物的出现可使生存曲线早期得到改善。
免疫治疗改善黑色素瘤患者的长期生存率。
多项大型临床研究证实：帕博利珠单抗可能为黑色素瘤患者带来长期生存获益。至今，帕博利珠单抗已有三项大型临床研究报告了5年随访结果，根据目的随访结果显示帕博利珠单抗可为恶黑患者带来长期生存获益。
年SMR更新了KEYNOTE-研究5年随访结果：帕博利珠单抗二线治疗5年OS率较3年OS率无明显下降。帕博利珠单抗二线治疗黑色素瘤缓解率高，中位缓解时间长达54.7个月。
年LANCET上发表了KEYNOTE-研究5年随访结果：帕博利珠单抗用于恶黑二线治疗5年生存率为30.1%。
■小结
专家观点摘要
1.当患者免疫联合出现进展时，如果是在免疫赠药的前提下，患者对抗血管的药物耐药时，个人会把抗血管的药物换成化疗的药物；如果没有免疫赠药的前提，个人会根据肿瘤进展速度判断是否要停药。2.我们科室肢端的黑色素瘤患者会更多一些，部分患者给予PD-1抑制剂联合阿帕替尼，整体的有效率还是特别高的，其中不良反应主要是阿帕替尼引起的高血压更多一些，但是处理之后患者的耐受性良好。3.对于Ⅲ期可切除的黑色素瘤来说，还是得谨慎考虑是否行新辅助治疗。尤其是对中国黑色素瘤的患者来说，因其出现靶点的可能性比较低或者免疫治疗响应不是很好，所以得谨慎考虑是否行新辅助治疗。
本次“免疫圆桌派—志趣学堂云分享”在迟志宏教授和吴荻教授的带领下，来自北京、吉林、大连、浙江等地的医生们汇聚在一起，讨论了四个专题，促进了恶性黑色素肿瘤诊疗领域的交流与合作，明确了治疗规范。通过各科室专家们思维的碰撞，不仅让线上的专家们受益匪浅，也解决了相关医生的临床实际问题，得到了线上线下参与直播的医生们的一致好评。
各位希望观看MDT直播的朋友们，可以
