国际大咖谈伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤的疗效 [复制链接]

作为套细胞淋巴瘤（MCL）治疗的突破性药物，BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）于去年11月份在中国上市，为国内淋巴瘤患者带来重大希望。然而，虽为广被知晓的明星药物且国际上已有多年应用经验，但是国内医生对于其临床应用仍存在诸多疑问。美国弗吉尼亚大学癌症中心的MichaelE.Williams教授及澳大利亚彼得麦克鲁姆癌症中心的ConstantineTam教授在访谈中非常详细的分享了伊布替尼治疗MCL的应用经验，本文截取以下部分进行报道：

1）MCL的疾病特点及治疗挑战

2）伊布替尼治疗MCL的疗效评估

3）伊布替尼的副反应管理

欢迎广大医生朋友阅读、分享并留言探讨。

夏洛茨维尔-弗吉尼亚州大学健康科学中心血液科/肿瘤科内科教授和病理学教授弗吉尼亚州，夏洛茨维尔-弗吉尼亚州大学健康科学中心血液科/肿瘤科主任美国内科学委员会血液学专业委员会主席/委员美国国家癌症研究所淋巴瘤指导委员会临床试验规划会议、DLBCL小组委员会委员

澳大利亚St.Vincent医院血液学主任PeterMacCallum癌症中心血液学专家Victoria综合癌症中心（VCCC）低级别淋巴瘤与慢淋（CLL）方向领头人澳大利亚皇家内科医师协会（FRACP）会员DVA专家审查委员会成员LeukemiaandLymphoma杂志编委会成员

套细胞淋巴瘤（MCL）的疾病特点及治疗面临的挑战

Williams教授:MCL诊断及鉴别的特异性标志是CyclinD1及t(11;14)，是一类异质性很强的疾病，其中一部分患者的临床进程表现为十分缓慢和惰性，通常数月内、甚至数年内都不需要接受治疗。然而，另一部分患者的淋巴瘤细胞呈侵袭性、快速增殖，呈母细胞样，这部分患者通常对治疗反应较差。

总体而言，初始治疗阶段中化疗联合利妥昔单抗对MCL疗效比较理想，但即使患者接受造血干细胞移植的巩固治疗，也难免会在1-2年内复发。当前MCL仍是一种不可治愈的疾病，所以更深入的了解MCL生物学特征、患者个体的临床风险进而获取更长的疾病缓解期是MCL治疗的一大挑战。新型靶向药物的出现为MCL的治疗带来令人鼓舞的进展和希望。

Tam教授:：MCL通常会产生对化疗的高度抵抗，既往的靶向及化疗药物难以将疾病维持在长期控制状态。BTK抑制剂的面世为患者带来了新的希望。

BTK抑制剂伊布替尼治疗MCL的疗效评估

伊布替尼单药治疗MCL的疗效

Tam教授：伊布替尼（Ibrutinib）单药治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的总体反应率达（ORR）达65%左右，其中完全缓解率（CR）可达21%，中位无进展生存期（PFS）约为12-15月左右。

患者应用伊布替尼单药治疗的缓解时长因个体先期治疗情况的不同而存在较大差异。既往接受伊布替尼长期持续治疗的患者，大部分缓解达2年以上，疗效很好；而既往已接受多线治疗的患者，仅有少数应用伊布替尼后可以实现长期缓解，对于这些患者，我认为应考虑联合治疗方案。

备注：王鲁华教授于年在NEJM杂志上发表的临床研究显示：伊布替尼单药治疗R/RMCL患者的总体有效率（ORR）达68%，CR21%，DOR17.5个月，中位PFS13.9个月。该研究中位随访26.7个月后，再次发表在Blood杂志上的结果：伊布替尼单药治疗R/RMCL的ORR67%，中位OS22.5个月。既往治疗方案小于2种的患者ORR高达82%。

报道：王鲁华教授接受采访

疗效评估的方法

Tam教授：通常而言，伊布替尼起效快速，可通过外观上淋巴结体积的变化来早期判断MCL患者是否对伊布替尼存在治疗反应。在伊布替尼治疗早期，患者可能出现淋巴球细胞增多，但这并不是一个坏现象，这说明药物产生了靶向作用。

我通常会在患者应用伊布替尼治疗3个月后进行CT复查以评估及记录疗效。在一定的治疗阶段，当怀疑患者已获得完全缓解（CR）时，则会进行CT复查+骨髓检查进行证实。数据显示，约2/3的MCL患者对伊布替尼治疗敏感，早期即可出现治疗反应，且很容易通过临床评估发现。少部分MCL患者在采用伊布替尼治疗8-12周后仍未显示出治疗反应，这部分患者仍有可能在后期产生治疗反应。

Williams教授:伊布替尼初期治疗反应的评估方法主要是体格检查和实验室检查，治疗3个月后行CT检查。对药物反应良好且无疾病进展迹象的患者，我们会尽量减少不必要的重复CT或PET-CT检查。

伊布替尼治疗MCL初期可能会出现一系列有趣的现象，比如淋巴细胞快速向组织外移动，导致淋巴结或脾脏迅速缩小、细胞进入循环，从而血液中的淋巴细胞计数快速上升。这些现象可能会使临床误以为疾病进展或白血病化，事实上这些只是治疗反应，一段时间后即会好转。

伊布替尼的副反应管理

副反应的发生情况

Williams教授:患者对伊布替尼的耐受性良好，副反应和*性远远弱于化疗。大多数*副反应轻微、可控。主要副反应包括治疗早期出现轻度的腹泻、疲劳、皮疹、肌肉酸痛和关节疼痛等症状，这些症状通常在治疗后几周会有所减轻，患者可通过补液避免脱水来减轻肌肉酸痛的程度。仅有很少数患者会有房颤的风险。此外，由于伊布替尼对血小板的作用（与阿司匹林类似），会有一定的出血风险。

与患者充分沟通可能出现的副反应

Tam教授:开始治疗之前，我会与患者充分沟通治疗期间可能出现的副反应。如果患者提前充分了解了可能出现的副反应，那么患者配合治疗就会容易很多。另外一个需要与患者沟通的要点是，患者当地的诊治医生可能会对副反应的发生反应过度，因为当地医生对相关情况未必充分了解。因此，我们需要提前与患者沟通，让患者知晓这些副反应是正常的。

腹泻、皮疹、瘀斑和出血的处理经验

Tam教授：当患者出现腹泻症状时，我会提示患者继续用药，几周后将自行好转。部分患者会出现皮疹、瘀斑及出血。约半数的患者会出现瘀斑或出血，但症状均轻微。若接受外科手术，则术前一定要停用伊布替尼（与术前停用阿司匹林同理）。因而，我会提醒患者，若要接受手术，需要提前与我沟通。

对于已有出血倾向的患者，我们的经验是采用血小板输注，出血会立即停止。应避免同时使用多种有抗血小板作用机制的药物，因而不建议伊布替尼与阿司匹林同用，避免增加出血的风险。伊布替尼和抗凝药物是可以同期使用的，心脏科医生临床上也会同时处方抗血小板药和新型口服抗凝药（NOAC）。

房颤应对经验分享

Tam教授：在长期应用伊布替尼的患者中，房颤发生率约为1/10。发生房颤后，需要到心脏科就诊，首先可以尝试进行复律。关于房颤的治疗心脏领域有两派学说：一种认为仅需控制心率，另一种则认为需要应用抗心律失常药物使心脏恢复正常节律。我认为这两种治疗理念的效果是一致的。对于我们来说最简单的方法是服用β受体阻滞剂来控制心率（不影响伊布替尼的使用），因为很多抗心律失常药物和伊布替尼是有相互作用的，如若进行抗心律失常治疗则需要暂停伊布替尼的使用。由于房颤会大大增加患者中风的风险，因此对于发生房颤的患者，还应进行中风风险评估。对于高中风风险的患者，在应用伊布替尼的同时，还应当增加抗凝药物，我们推荐与伊布替尼相互作用较小的利伐沙班或阿哌沙班。关于华法林和伊布替尼同时使用的安全性，当前还没有充足的临床证据，尚不推荐。

Williams教授:对于新发房颤的患者，我们会停药进行心脏评估。若需要应用抗心律失常药物，则会调整伊布替尼的剂量。更大的挑战在于，患者是否需要应用抗凝药物以及选择哪种抗凝药物。抗凝药物使用过程中需要保持警惕。尽可能少地应用抗血小板药物，我们倾向于使用利伐沙班或阿哌沙班（抗凝血药物），并推荐采用较低剂量而非标准剂量，此种方案可适用于大多数患者。严重的自发性出血非常少见，但是创伤、跌倒、受伤等意外情况会增加出血的风险。

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